Filharmonie Brno se od svého počátku profilovala jako janáčkovský orchestr a přispěla tak výrazně k tomu, že se Brno, v němž Leoš Janáček vytvořil prakticky celé své dílo, stalo živým ohniskem jeho hudby. Od svého založení v roce 1956 hraje orchestr na domácích i zahraničních koncertech Janáčkovu hudbu prakticky pořád; natočil také, a to několikrát, jeho kompletní symfonickou a kantátovou tvorbu.
Ve svém sídelním městě orchestr nabízí bohatou a objevnou koncertní sezonu. Velké symfonické koncerty se konají v Janáčkově divadle, komorněji laděný repertoár pak v sídle Filharmonie Brno, v novorenesančním sále Besedního domu. Orchestr také vystupuje na historickém nádvoří brněnského hradu Špilberk, kde každoročně pořádá letní Mezinárodní hudební festival Špilberk, v brněnských chrámech, památkových vilách a v dalších prostorách.
Ve své vlasti je Filharmonie Brno především pravidelným účastníkem význačných festivalů (Pražské jaro, Moravský podzim, Smetanova Litomyšl, MHF Leoše Janáčka). Orchestr je častým hostem prestižních zahraničních pódií, v roce 2023 vyprodal Carnegie Hall s newyorskou premiérou Symfonie č. 12 Philipa Glasse za osobní účasti autora.